原创唐晔晔问仁医
人物介绍
郭孙伟，复医院特聘教授，复旦大学生化系特聘教授，密歇根州立大学人类医学院兼职教授，博导；上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室常务副主任；上海医学会妇产科分会内异症学组顾问；亚洲子宫内异症和子宫腺肌症协会理事（创建人），主席（-）；世界子宫内膜异位症协会理事（-）；子宫内膜异位症及子宫疾病协会（SEUD）理事（-）；世界卫生组织（WHO）生殖卫生及研究专家工作组成员（-）。曾任HumanReproduction副主编，ReproductiveSciences副主编，GynecologyandMinimallyInvasiveTherapy副主编，RecentPatentsinBiomarker副主编；现任HumanReproductionUpdate副主编，ObstetricandGynecologicalInvestigation副主编，及JournalofEndometriosisandPelvicPainDisorders副主编。并担任过Bayer-Schering，Merck,Chugai及BioHavenPharmaceuticals等公司的咨询顾问。迄今已在国际SCI杂志上发表多篇学术论文，总引用次数达10多次。h-指数为50，发表英文书籍章节共9篇。年被ExpertScape网站评为全世界十大TopSpecialistsinEndometriosis之一。年起连续6年被爱思唯尔列为中国医学领域高被引学者。7年起为FacultyMedicine成员。担任过Bayer-Schering,Merck,Chugai,及BioHaven等制药公司的咨询顾问。Expertscape网站分析评价了-年子宫内膜异位症领域专家的研究水平，郭孙伟教授排名全球前万分之四（0.%）。年发布的中国《全国妇产科专家国际论文学术影响力百强》榜单排名中，郭孙伟教授名列全国第二名。
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从崇明到美国
对许多上海知青来说，崇明的国营农场恐怕是挥不去的记忆。当年，遍布崇明岛的几个农场，曾经先后有十几万上海知青在那里工作、生活，挥洒过他们的青春汗水，郭孙伟也曾是他们中的一员。
“当时正逢上山下乡。在年，我就被分配到新海农场，先在上海农业局造房子，75年去了新海农场，做了三年知青。”
据郭孙伟所言，三年的农场生活异常艰苦。
他在场办的刀剪厂车磨车间工作，工作时间三班倒，主要的工作是打磨刀具。“冲床把钢皮冲成一把刀具的形状之后开锋，我的工作就是用砂轮把外面的铁锈磨掉，一天的指标是把。”
厂里的工作环境很差，几乎没有任何有效的防护措施，一天下来，鼻孔里全是锈铁屑，甚至有一次，他还被一块铁坫重重砸在脚面。“幸好没有骨折，可是钻心地疼。”
七个人住一间20平米左右的宿舍，除了三班倒，还有政治学习，夏天农忙时要参加割稻，冬天还要挖河泥，没有图书馆，全厂只有一架黑白电视机，离厂最近的小镇也要步行50分钟。这对于一个十八九岁的少年来说，这样的生活未免枯燥乏味。于是，空闲时间，他凭着中学里的英文基础，加上跟着上海人民广播电台的英语教学广播学的一点英文，尝试阅读英文版的阿尔巴尼亚画报和朝鲜画报，或者独自一人，静静读书。只有读书时，他才会感到宽慰而不感到压抑。
年高考恢复，郭孙伟参加了，分数也过了榜。可惜，夜班后参加体检，一紧张心跳过快，被刷了下来。第二年再考时，郭孙伟听从中学母校老师的建议，报考了数学系。
“当时，也并不见得对数学有多大的兴趣，只是很单纯地觉得，农场生活不是自己所要的未来，应该尽快出去读书，看一看更大的世界。”
年，郭孙伟被华东师范大学数学系录取。在大三的时候，他在学校书店翻阅一本翻译的统计学书，一下子被里面的例子吸引住了。“和当时国内教材完全不同，书里举的例子非常实际、有趣。比如，通过统计学计算可以判别一种新药是否有治疗作用，我觉得这真是太有意思了。于是在大四时，我就主修了统计学。”
大学毕业之际，郭孙伟决定继续深造，而当时上海医学院（现为复旦大学上海医学院）正在招收医学统计的研究生，于是顺理成章又出乎意料地，他从一名数学系学生，跨进了医学相关行业。
在做研究生的三年中，郭孙伟逐渐发现了医学的魅力，他自己选修了生物化学、组织胚胎学，医学遗传学等与医学相关的课程。“这些当时无心的举动，其实影响到了我后来在美国读研究生时期的方向，选择了一名在遗传统计上有名的导师。”
年，郭孙伟研究生毕业。在留校工作一年之后，怀揣从上医借来的50美元，去当时全美生物统计排名第一的美国华盛顿大学攻读博士学位。
“那时，还有加州伯克利大学也录取并提供部分奖学金，但还有一部分需要自己付费。只有华盛顿大学提供研究助理的资助，免学费，加上美元的奖学金。”
在读博士课程时，正当遗传学发生翻天覆地变化的前夜。新的实验工具、方法和理念层出不穷，有望为研究复杂疾病带来革命性的进展。所以，尽管所在的生物统计系里有一群不同领域的领军人物，郭孙伟最终选定了ElizabethThompson教授做导师。
Thompson教授剑桥毕业，是遗传统计学鼻祖R.A.Fisher学生的学生，是当时为数不多的著名遗传统计学家。
“美国科学家在年提出了人类基因组计划，这个项目于年正式启动。在年，通过遗传方法找到了第一个单基因疾病囊性纤维病的致病基因。当时大家都认为，用同样的方法可以找到其他许多疾病的基因，从而找出致病根源。而这个方法中，遗传统计的作用非常大。我年毕业，发了2封应征信，都有面试机会，而且都得到了offer。最后决定去安娜堡做助理研究员——那里有全球第一个建立的人类遗传学系和系主任JamesNeel，而且有FrancisCollins主持的人类基因组研究所（Collins后来成为美国国立卫生研究所——NIH的掌门人）。在安娜堡，常常会有医学院的教授来咨询及合作，我的医学生物知识发挥了很大的作用，再加上学校丰富充沛的图书资源，有时候甚至觉得自己比他们知道的更多。”
刚到安娜堡，郭孙伟原打算和导师继续合作下去，但导师一句“Youshouldbranchout”（你应该自己独立扩展出去)，打消了这个念头，于是他决定另起炉灶。万事开头难，起初一年，感到毫无头绪，不乏困惑和彷徨，但他坚持读书、思考。在经历了近2年的蛰伏之后，他开始独立发表论文，也得到了NIH的资助。
努力，加上当时遗传统计的热门，郭孙伟的声誉逐渐建立，他应邀在哈佛、牛津、和芬兰赫尔辛基大学等研究机构讲课，2年被ISIEssentialScienceIndicators列为-1年间在数学/统计学界文章引用次数排名为第11位的学者，其年的一篇和Thompson教授合作发表的论文，为-1年间在数学/统计学界引用次数排名第一。而这篇论文，并非博士论文研究课题，而是源于他做研究助理时碰到的问题。
那是一次在等大巴去研究所工作的时候，想到了解决的方法，并根据自己在大学里接受的训练，完成了证明。这篇文章以及他编写的计算机程序Hardy，正好为当时根据基因进行亲子鉴定、人类识别提供了帮助，也在后来的HapMap计划中起到了作用。
2破茧成蝶
从年赴美到7年回国，郭孙伟在美国度过了21年时光。
留美21年，他无论是生活习惯、工作作风还是工作习惯，都深受影响。“Formativeperiod这个词组的意思是，形成人的个性及世界观的关键时期。我看问题、解决问题的方法、及思维方式都是在这段时间里形成的。特别是在美国读研究生的时候，没人告诉我应该怎么做，也没有任何说教，只是跟着那些世界一流的教授，以他们为楷模，时时揣摩、反省，一点点进步。”
他在大洋彼岸的那片土地上，受到最深刻的影响是理念。
“在大学图书馆，或是公共图书馆，任何人都可以通过书籍或者网络，获得他想知道的所有信息，人文、历史、科技、医学……，这也是西方科技发达的原因之一。”
在美国做研究，郭孙伟最大的感受，是那些研究人员的聪明、睿智、勤奋，还有很强的社会正义感。“当时的系主任NormanBreslow教授（年逝世）是全球顶尖的生物统计学家，非常聪明，但常常看到他周六骑着自行车到系里工作，也不追求奢华的生活。”
也许在别处，人们付出的勤奋或者努力大多是为名为利，这当然无可厚非，但在郭孙伟眼里，这些教授却真正是执着地热爱着科学。
“他们非常聪明。一个看来很普通的问题，他们可以提出非常深刻的见解，问出非常尖锐的要害问题。他们也非常执着、认真，比如评审文章，从不敷衍了事，往往是写满整整几页纸。记得有一次我们投稿文章，评审专家提了很多意见，结果连同问题和回复，我们整整用了25页纸，而且还是单行。”
在美国20多年，这些品格都慢慢地融入了郭孙伟的骨髓里。时常有人评论说，他和国内出身的专家不一样。
因此，他的气质中总带有一股天生的纯净，国外的工作经历，让他信奉君子之交淡如水，很少参加应酬。“在国外做研究的时候，有几个合作者到现在甚至都没有见过面，只是通过Email联系，共同分析一些数据或者写几段文字，就是一篇文章共同的作者。大家开会，除了一些gossip（八卦）,谈的最多还是科研。”
郭孙伟说，在科学的各个领域，要做出成绩，尤其是作出重大发现，从而在教科书里留下自己的标记，实际上非常不容易。人生苦短，学海无涯。除了正确的研究方向和条件，运气，没有韧劲和毅力，恐怕很难取得成绩。所以，唯有兢兢业业，勤勤恳恳，孜孜不倦，才有望有所成就。
3直面医学的华丽转身
博士毕业后，郭孙伟还是保持了从少年时期就养成的涉猎广泛的习惯。博士资格考试通过后形成的阅读英文报刊、小说的爱好，也飞速提高了他的英语写作能力。
在安娜堡，通过大量阅读和思考，他逐渐意识到，尽管当时人们对用遗传学方法来研究诸如糖尿病、精神分裂症等复杂疾病给予了极大的希望，但是由于多基因作用、基因和环境的复杂、交互作用，对单基因疾病成功的方法，对复杂疾病未必成功。他有时在讲课时也会提出这些挑战，但很少人愿意接受。因此，他尝试自己建立一个小实验室进行这方面的探索。
年郭孙伟去耶鲁大学面试，得到了一个助理教授的offer，并得到了“一年后评审，评审通过可以晋升副教授”的承诺。但是，由于他要建立一个独立实验室的要求没有满足，最后他也没有去耶鲁。年，明尼苏达州立大学流行病学系答应和医学院的人类遗传研究所共同资助建立实验室，他就去了流行病学系担任副教授。然而实验室一波三折，此时威斯康辛医学院儿科学系书面承诺给经费以及场地建立实验室，年，他前往威斯康辛医学院儿科学系任终身教授，并兼任生物统计系兼职教授。
1年，人类基因组计划正式宣布完成。该计划测出了人类基因组DNA的30亿个碱基对序列，确定了所有人类基因及其在染色体上的位置，使人类第一次在DNA水平上全面地掌握了全部遗传信息。尽管人类基因组计划的完成，常常被比作破译了人类生命之书，但实际上，这2万多个基因是怎么工作的，受什么因素调控，为什么在同一个人上有些基因在某些细胞中工作，在另外一些细胞中不工作，如何导致疾病，等等，认识还是极其肤浅。所以，郭孙伟觉得，基因组的完成，远远不是一个闭幕，而仅仅只是一个开场。如何利用基因组的信息来解开人的生老病死之谜，怎么更好地诊治疾病，这对所有的生物医学研究者而言，都是一个巨大的、前所未有的挑战。
恰巧，这段时间他自己的研究也表明，许多用来计算某个疾病具有遗传因素的统计方法，大都隐藏着许许多多在现实中不可能、或者难以证实的假设。而一旦这些假设不对，那就会得到错误的结论。假如复杂疾病是由多个基因决定，或者存在和环境的复杂交互作用，当时被寄予厚望的一些遗传统计方法，实际上根本不可能找到致病基因。
那时，英国DavidBarker教授提出生命早期（宫内发育）是成年后健康和疾病的源头的假说以及许多支持的流行病学证据，提示仅仅在胎儿发育的9个月，其重要性即可远远超过基因的作用，说明对于许多复杂疾病，基因和环境的作用非常紧密，而现有的方法几乎不可能把基因和环境作用分开。
郭孙伟在思考，能不能乘着风口做出新的研究突破，而在风口上，医学专家和统计学家可能都有着类似的机会，解决难题。百般思考之后，他觉得应该选取一个较为复杂但研究不多的疾病。该疾病应该具有一定的公共卫生重要性，且获取标本比较容易。另外，作为一个小的实验室，且经费不多，做肿瘤研究肯定做不过大实验室。
届时复医院的妇科主任刘惜时教授，正在威斯康辛医学院进修。郭孙伟留在上医后曾教过她们班的医学统计。刘教授提议说，子宫内膜异位症（内异症）是一个非常不错的研究方向。郭孙伟之后翻阅了许多文献，觉得这是个好的研究方向。于是决定主攻内异症。
子宫内膜异位性疾病，包括内异症和腺肌症，前者是指子宫内膜组织生长在子宫以外的部位，后者是指内膜组织生长在子宫肌层内。这两种疾病均为育龄妇女常见、多发性疾病，治疗棘手，其发病率有逐年升高且年轻化的趋势。内异症是一种良性疾病，但其侵袭、播散等生物学行为却和恶性肿瘤类似。内异症病灶可以生长在身体的任何部位，最常见于卵巢、盆腔、腹壁切口、肠道、泌尿系统、肺部等。各种治疗手段均存在一定缺陷，治疗后复发率高，这也让内异症成为了一种难治性疾病。腺肌症还会引起月经过多，从而严重影响了妇女的生活质量和工作效率。这两种疾病都被公认为“迷一样的疾病”。
“我们从1年招收博士后，3年开始发第一篇有关内异症文章，当时用了一个很新颖的、激光显微切割的方法，完全证明了內异症病灶的单克隆性。当时用新的分子生物学方法研究内异症的人并不多。之后，我又将研究重点转向基因芯片技术。后来我又意识到，内异症病灶细胞的基因序列基本上没有改变，但是它的表达和正常内膜细胞不一样。所以很大可能不是由遗传引起的，更多是由于一些生活方式或者患者本身的原因引起的，包括生育年龄推迟、初潮提前等等。这些原因导致了表观遗传学变异。所以，尽管表观遗传学异常在内异症中从来没有报道过，但应该存在。”
在这个思路指导下，接下去就是要选取哪一个基因进行检测。通过阅读和思考，确定了在位内膜细胞中的HOXA10基因。结果，他的团队在5年在内异症领域中报道了第一个表观遗传学变异，并提出内异症可能是一个表观遗传学疾病。在这个基础上，他领导的团队，通过体外实验，证明可用表观遗传学药物，治疗内异症/腺肌症。他们的这些结果，很快被其他团队证实，而且在8年，刘惜时教授报道在临床上应用苯戊酸纳治疗腺肌症，得到了可喜的结果。
“这些研究结果，加上我发表的有关内异症研究的其他文章，很快赢得了同行的认可和赞赏。到6年就有很多院校邀请去讲课，包括北卡罗来纳大学、西北大学、伊利诺州立大学，威斯康辛大学等等。”
年，郭孙伟重回安娜堡访问。
在牙科学院大楼的一条走廊里，郭孙伟被一个壁报吸引住了。那是一张关于报道实验结果的壁报，证明肿瘤是一个不能愈合的伤口。看完之后，他想了很多，马上联想到伤口愈合和血小板的关系，以及中医治疗内异症患者常常用到的活血化瘀的药物。回去之后，就开展了血小板在内异症中作用的研究，结果发现，血小板的确在内异症发展过程中起重要作用。经过几年的研究，他在此基础上提出了内异症/腺肌症病灶从根本上来说，是一个反复损伤、反复修复的假说，并据此提供了佐证。从此一发不可收拾。
他的团队报道了用弹性超声检测腺肌症和深部内异症，并建立了第一个小鼠深部内异症模型和第一个符合流行病学数据的小鼠腺肌症模型，还提出了在围术期进行药物干预以降低内异症复发风险。
但是，到现在为止，郭孙伟仍旧觉得，在内异症领域要达到一个突破性治疗成果，还有很长的路要走，因为药物开发之路漫长而曲折。用mRNA作为疫苗的思路40多年前就有了，但第一个提出的人最后连申请教职都非常困难。如果不是新冠疫情，mRNA疫苗可能还要等一段时间才能问世。
在团队的支持下，年4月，郭孙伟在巴西的圣保罗单枪匹马击败新西兰、德国、挪威，申办年《第14届世界子宫内膜异位症大会》成功。申办成功，对于国内整个妇产科界来说是一种鼓舞，因为最终选择中国上海，是世界内异症协会董事会综合考虑了申办者的团队实力、组织能力和城市综合情况等等因素之后做出的决定。遗憾的是，受疫情的影响，会议推迟到今年3月举行，并改为线上会议。
“其实，最主要的考量还是实力，我们的团队在内异症领域还是有点名气的。”事实上，在国际舞台，郭孙伟的名号也是响当当的，他的名字与其他一百多名最具世界影响力的中国学者一起被列入爱思唯尔发布的中国医学领域高被引学者（MostCitedChineseResearchers）榜单中，成为-年中国妇产科领域引用率最高的学者，这也是他继年该榜单开创以来连续第6次位入其列。
年，郭孙伟拿到一个国家自然科学基金的重点项目，去年刚刚结题。结题时算了一下，仅从年到年1月，被国外同行邀请讲课、大会发言共38次。和国外同行的交流，不仅改变了欧美同行认为中国同行只会跟风而不会领头的刻板印象，也增进了同行之间的了解、沟通和友谊，顺带投射出中国的软实力。的确，通过讲课，他医院的临床诊治水平和实力：日本鸟取大学医学院和以色列海法Carmel医学中心医院观摩学习腹腔镜手术。刘惜时教授的手术团队还医院做高难度的手术演示，受到了当地医生的高度赞扬，也吸引了曼谷的医生。
对疾病的研究和探索，郭孙伟首先注重的是，能不能带来更好的诊治方法。
“做研究不光要有发现，发文章，提高影响力，更重要的是能够为病人带来好处，这是医学研究的最终目的。”
7年，郭孙伟从密尔沃基回到上海，医院妇产科研究所所长，特聘教授。但一回到上海，就感到了与国外的不同。第一天报到，医院的16个部门报到。“这与美国大学的做法迥然相异——还没有到学校，办公室的家具颜色、白大褂的尺寸，电脑的规格等已经按要求全部定好。第一天报到，照片一拍，一张门禁卡搞定，还可以作为借书证。其他事情，可以让秘书代劳。而在国内，什么都要自己跑。”
而彼时，研究所只是徒有虚名，实验室没有装修，连办公室都在装修。整整8个月，没有办公室，郭孙伟就待在家里。他利用这8个月的时间，除了撰写在密尔沃基时留下的一些论文之外，写出了后来被引用次数很高的2篇综述。
年，医院邬惊雷院长和徐丛剑副院长的主持下，医院担任特聘教授，并在上海医学院生化系任兼职教授。医院，他和刘惜时教授组成了研究团队，以刘教授的丰富临床经验、对临床需求的第一手了解，以及团队管理经验，加上郭孙伟的科研思路和经验，可谓相得益彰，珠联璧合。从此，他在国内的内异症研究逐渐走上了正轨。
4风险和回报
郭孙伟在国外讲课时，国外同行常常会问他，作为一个数学系的毕业生，怎么会对生物医学了解极为深刻。的确，作为一名半路出家的跨界研究者，一路走来，有多少艰辛自是不必说。而且，在本专业做得好的时候，急流勇退，转换专业跨界研究是一件极具风险的行为。但郭孙伟更有感于医学科学发现带给他的收获和喜悦。
事实上，转行跨界并非一帆风顺。年在明尼苏达大学时，郭孙伟就尝试着根据自己的设计，来通过家系数据定位一些简单性状（苦味味觉）的基因。于是，他和国内的一位教授合作，并提供了经费和资料，但最后收录起来的家族数据惨不忍睹，结果不了了之。两年后，美国的一个团队把苦味基因就定位在了他原来打算要重点扫描的第5号染色体上。
“以前做生物统计，参与医学研究往往是被动的，辅助性的。你的责任就是根据合作者的数据进行统计建模和计算，给出P值，偶尔参与设计。现在自己有实验室，可以决定做什么，用什么方法做。当然责任也更大，经费、人员、实验室场地和仪器设备都要考虑。但看到研究结果对医学发展起到了哪怕是微小的作用，也会觉得很高兴。”
“数学带给我的逻辑思维能力，对我的帮助是很大的，数学和统计学是有用的工具，可以用来分析解决各种问题，也可以帮助我快速判断一篇医学论文的优缺点。同时，更重要的是，在面对不同问题的时候，我们如何挑选出最适合的工具去解决它。”
郭孙伟觉得，科学家应该有一种使命感，和一颗勇于挑战的心。除了对事物保持孩童般好奇和热情之外，更要有坚忍不拔的毅力。而保持好奇和热情的诀窍，首先要followyourheart，即追随你的兴趣和爱好，力争做行业里的leader，把聪明才智发挥到最好。“Liveyourlifetothefullest.”
现在对他来说，最值得欣慰、最有成就感的就是，能够将研究成果运用到临床中，为患者带来看得见、摸得着的好处。比如，根据自己团队的研究发现，把苯戊酸纳第一个用于治疗腺肌症；发现了一些中药单体在治疗内异症时切实有效的理论依据，以及弹性超声检测腺肌症/深部内异症的潜力，及为选择最佳治疗方法的科学依据。
“在中医里是没有内异症和腺肌病的病名的，但是它的病理病机多与血瘀有关，大多都会使用活血化瘀的药物，矫正机体凝血通路的反常，这就能解释为什么很多中药治疗的确有效。还有，耳针是通过刺激耳朵的迷走神经之后，达到一定的治疗效果，至少我们在动物实验里证明了这一点。”
郭孙伟对于新一代的青年们有着很高的期待，但他时常担心年轻人的思维不够灵活，而且外界诱惑太多而缺乏刻苦勤奋，以至于今后不能和国外同行同台竞争话语权。在他的研究生时代，时常会思考用各种不同的方式解决问题，接着自己编程序，自己做证明。
“我的学生经常是老师说一就做一，但我们以前做博士论文，导师只会给一个课题，其他都是自己去设想完成的。还有，尽管医生和科研人员的职业生涯要比许多其他行业的要长，但实际上还是非常短暂的。读大学，念研究生，进入一个研究领域，就要花一、二十年。发几篇SCI论文并不难，但要建立自己的学术声誉，创建自己的学说，并得到同行、尤其是国外同行的认可，并不容易。只有锲而不舍，可能还要加上一点运气，才能做出成绩。所以，30-40岁不努力，可能就会蹉跎一生。”
除了数学和医学，郭孙伟还会涉猎一些科学史。他曾应饶毅之邀，写过一位在抗日战争时历尽千辛万苦回到中国以期报国，但后因故离国出走的遗传学家美籍华人李景均教授的传奇人生。他还